Czy wiesz, co to jest Mukopolisacharydoza?

Gdybyście skierowali to pytanie np. do lekarza pierwszego kontaktu, to mielibyście tak między 0 – 0,01% szansy na właściwą odpowiedź. Na zebraniu fachowego personelu medycznego wiedziałaby prawdopodobnie jedna na sto osób. Mukopolisacharydoza jest bardzo rzadką chorobą przemiany materii, jej diagnoza jest bardzo skomplikowana. Tak się dzieje, że często rodzice z dzieckiem chorym na mukopolisacharydozę całe lata żyją w niewiedzy. Możliwe jest, że w tym czasie urodzą się następne dzieci – jedno na cztery może być również chore na Mukopolisacharydozę. A więc…

Co to jest Mukopolisacharyd i co to jest Mukopolisacharydoza?

Mukopolisacharydozą (w skrócie MPS) nazywamy wrodzoną, genetycznie uwarunkowaną chorobę metaboliczną, w której dochodzi do nadmiernego gromadzenia w różnych tkankach związków zwanych mukopolisacharydami.

Ciało ludzkie zawiera tkankę łączną (np. tkanka chrząstkowa, ścięgna, skóra), która tworzy jakby rusztowanie dla poszczególnych organów i dla całego organizmu. Ważną część składową tkanki łącznej tworzą mukopolisacharydy, które składają się z długich łańcuchów zbudowanych z cząsteczek cukrów. Mukopolisacharydy są cały czas rozkładane i od nowa syntetyzowane. Rozpad ich odbywa się w lizosomach (to są drobne struktury wewnątrzkomórkowe), w których znajdują się określone białka (proteiny), zwane enzymami, których zadaniem jest rozłożyć mukopolisacharydy w określonym porządku na pojedyncze drobne cząsteczki. Do rozpadu różnorodnych mukopolisacharydów potrzebny jest pełny zestaw ponad dwudziestu różnych enzymów. Jeżeli brakuje jednego, określonego enzymu, cała przemiana materii jest przerwana. Jednakże do lizosomów docierają ciągle dalsze cząsteczki mukopolisacharydów i tu, wewnątrz lizosomu, zaczyna się gromadzić nie rozłożony materiał. Wskutek tego gromadzenia lizosomy pęcznieją i uszkadzają inne części składowe komórki, co z kolei powoduje, że zaburzone są ogólne funkcje komórek. Gromadzenie się mukopolisacharydów prowadzi do powiększania wątroby i śledziony oraz pogrubienia skóry i tkanki podskórnej – czego rezultatem jest pogrubienie rysów twarzy – oraz do zmian kostnych powodujących deformacje i niesprawność ruchową – to są wspólne objawy mukopolisacharydozy. Rezultatem nieprawidłowej funkcji lizosomów bywa też upośledzenie umysłowe. Ciężkość przebiegu choroby bywa różna.

Produkcję właściwych enzymów kontrolują odpowiednie geny. Jeśli, wskutek błędu genetycznego, jakiś enzym nie powstaje lub też produkowane jest białko, które nie jest zdolne do rozkładania mukopolisacharydów albo robi to wolniej i tylko częściowo, mamy do czynienia mukopolisacharydozą.

W zależności od tego, który enzym nie działa lub działa źle, gromadzą się różne mukopolisacharydy, dlatego rozróżniamy kilka typów mukopolisacharydozy: typ I/V, II, III A, B, C i D, IV A i B, VI i VII. Od tego, który enzym nie działa lub działa źle, zależy rodzaj i nasilenie objawów klinicznych.

Jak są diagnozowane mukopolisacharydozy?

Najprostszą, wstępną, metodą diagnostyczną jest ilościowe oznaczenie mukopolisacharydów w moczu oraz określenie ich rodzaju. Stosuje się różne metody ilościowe (np. test bibułowy, test zmętnieniowy) i jakościowe (np. elektroforezę). Ilość mukopolisacharydów w moczu (zarówno osób chorych jak i zdrowych) zależy od wieku pacjenta, stężenia moczu i innych czynników, niekiedy badanie należy powtórzyć.

W moczu osób zdrowych wydalany jest wyłącznie siarczan chondroityny, w przypadku MPS I/V (choroba Hurler i Scheie) oraz MPS II (choroba Huntera) wydalany jest dodatkowo siarczan dermatanu (SD) i heparanu (SH), w przypadku MPS III (choroba Sanfilippo) wszystkich typów (A, B, C i D) – siarczan heparanu, w przypadku MPS IV (choroba Morquio) siarczan keratanu (SK), zaś w przypadku MPS VI (choroba Maroteaux-Lamy) siarczan dermatanu. Na podstawie badania moczu można wykluczyć mukopolisacharydozę albo wysunąć podejrzenie tej choroby oraz jej typu, jednak ostateczne rozpoznanie postawić można jedynie na podstawie badania enzymatycznego, tj. określenia, który enzym źle funkcjonuje. Aktywność enzymu oznacza się we krwi (izolowanych leukocytach lub w surowicy) albo w hodowanych komórkach skóry tzw. fibroblastach (fibroblasty otrzymuje się z małego wycinka skóry i hoduje na specjalnych pożywkach; pozwala to na otrzymanie znacznej liczby komórek, które można natychmiast użyć do badania lub też przechowywać w stanie zamrożonym w ciekłym azocie, a następnie rozmrozić i ponownie rozmnożyć).

Dodatkową metodą stosowaną w niektórych przypadkach, np. do określenia nosicielstwa, jest identyfikacja mutacji, czyli analiza DNA izolowanego np. z krwi pacjenta.

Mukopolisacharydozę możemy rozpoznać również prenatalnie, np. oznaczając aktywność enzymatyczną w izolowanych komórkach z płynu owodniowego, uzyskanych na drodze tzw. amniocentezy, tj. nakłucia powłok brzusznych matki (w 14 – 16 tygodniu ciąży, wynik po następnych ponad 3 tygodniach) lub hodowanych trofoblastach. Obecnie prawo w Polsce pozwala na aborcję w przypadku, gdy u dziecka stwierdzono mukopolisacharydozę przed jego urodzeniem.

Dziedziczenie Mukopolisacharydoz

Większość mukopolisacharydoz dziedziczona jest w sposób recesywny, autosomalny. Wyjątek stanowi mukopolisacharydoza typu II (choroba Huntera), której dziedziczenie sprzężone jest z chromosomem X.

Co znaczy dziedziczenie autosomalne recesywne?

Każdy człowiek posiada podwójny komplet materiału dziedzicznego (od ojca i od matki) skupiony w 22 parach chromosomów zwanych autosomalnymi i 1 parze chromosomów płciowych (X i Y). W komórce płciowej (nasieniu i w komórce jajowej) materiał dziedziczny istnieje tylko w pojedynczym komplecie (23 chromosomy). Materiał dziedziczny składa się z genów, które odpowiedzialne są za różne cechy człowieka. Czasami z różnych przyczyn następuje uszkodzenie jakiegoś genu, nazywamy to mutacją, i taki zmutowany, nieprawidłowy gen przekazywany jest nadal z pokolenia na pokolenie. Nosiciele jednej dawki nieprawidłowego genu choroby tzw. heterozygoty, są zdrowi, ponieważ defekt uszkodzonego genu kompensowany jest przez drugi, zdrowy gen. Dlaczego więc z połączenia dwojga zdrowych ludzi, którzy są nosicielami tej samej choroby dziedzicznej rodzi się chore potomstwo? W komórce nasiennej ojca i w komórce jajowej matki mogą istnieć zdrowe i uszkodzone geny. Jeżeli przy połączeniu komórek jajowej i nasiennej spotkają się dwa uszkodzone geny (określonej choroby dziedzicznej) to u takiego dziecka choroba wystąpi, jeśli spotkają dwa prawidłowe geny – dziecko będzie zdrowe, jeśli spotka się jeden gen prawidłowy z nieprawidłowym, dziecko będzie zdrowym nosicielem choroby (heterozygotą, jak każde z rodziców). Można wyliczyć, że, jeśli oboje rodzice są nosicielami (heterozygotami), prawdopodobieństwo urodzenia dziecka chorego wynosi 25%, zdrowego nie-nosiciela również 25%, zaś zdrowego nosiciela 50%. Taki rodzaj dziedziczenia nazywamy autosomalnym recesywnym. Oczywiście jest to tylko statystyczne prawdopodobieństwo, wśród potomstwa dwojga nosicieli (heterozygot) może się zdarzyć więcej chorych niż zdrowych. Tak więc, jeśli w rodzinie urodzi się dziecko dotknięte chorobą dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny, znaczy to, że jego rodzice są nosicielami choroby (bardzo rzadko bywa nowa mutacja spontaniczna) i istnieje 25% prawdopodobieństwa, że następne dziecko też będzie chore i 50% prawdopodobieństwa, że jego zdrowe rodzeństwo jest nosicielem choroby.

Jak duże jest ryzyko zachorowania dla krewnych rodziców chorego dziecka? Gen powodujący chorobę od dawna (od powstania mutacji) był w rodzinie i przez wiele pokoleń dalej był przekazywany w postaci heterozygotycznej, bez wywoływania choroby, ponieważ nigdy przedtem dwoje nosicieli tego samego materiału dziedzicznego (heterozygoty) nie pobrało się. Krewni zdrowych nosicieli też mogą w sobie nosić uszkodzony gen, jest to jednakże bardzo nieprawdopodobne, że i oni pobiorą się z partnerem będącym heterozygotą, gdyż są to mutacje bardzo rzadkie. Tak więc ryzyko chorego potomstwa jest bardzo małe (wyjątek stanowią naturalnie zbliżenia krewnych – w takich przypadkach wzrasta prawdopodobieństwo spotkania się dwu nosicieli).

Co znaczy dziedziczenie sprzężone z chromosomem X?

Z inną sytuacją mamy do czynienia w przypadku Mukopolisacharydozy typu II (Hunter). Gen tej choroby zlokalizowany jest na chromosomie płciowym X. Kobieta ma 2 chromosomy X, jeden od ojca, drugi od matki, natomiast mężczyzna ma jeden chromosom X dziedziczony od matki i 1 chromosom Y dziedziczony od ojca. Jeżeli kobieta ma jeden chromosom X z uszkodzonym genem w kierunku mukopolisacharydozy Hunter, a drugi prawidłowy, jest zdrową nosicielką choroby, gdyż prawidłowy gen chroni ją przed wystąpieniem objawów choroby. Jeśli przekaże synowi gen prawidłowy, syn będzie zdrowy, jeśli przekaże mu gen nieprawidłowy będzie on chory, gdyż nie posiada drugiego chromosomu X.

Tak więc, jeśli w rodzinie urodzi się syn dotknięty chorobą Huntera dziedziczoną w sposób sprzężony z chromosomem X, znaczy to, że jego matka, a także jego babka są nosicielkami (bardzo rzadko bywa nowa mutacja spontaniczna) i że istnieje 50% prawdopodobieństwa, że następny syn też będzie chory, oraz, że nosicielką jest (będzie) jego siostra, a także siostra jego matki. Np. jeśli u babci najmłodszego pacjenta po raz pierwszy wystąpiły zmiany dziedziczne (mutacja samorzutna) i jej syn i jej wnuk są chorzy, to jej córka, matka chłopca, jest na pewno nosicielką, ale również pozostałe jej córki i wszystkie wnuczki (a więc ciotki, siostry i kuzynki pacjenta) mogą być nosicielkami choroby i dla każdej z tych nosicielek prawdopodobieństwo urodzenie chorego syna wynosi 50%. Rozpoznanie choroby Hunter u jednego pacjenta ma więc znaczenie dla całej rodziny.

Nosicielstwo możemy ustalić badaniem DNA pochodzącym od kobiety, jeśli zbadamy również DNA chorego.

Leczenie Mukopolisacharydoz

Przede wszystkim należy stwierdzić, że dotychczas nie jest możliwe całkowite wyleczenie mukopolisacharydozy (nie ma tzw. terapii przyczynowej). Próby tzw. „terapii genowej” dotychczas nie dały rezultatu. Stosuje się jednak wiele procedur prowadzących do złagodzenia skutków choroby. Naukowcy wciąż poszukują nowych metod.

Dostarczenie brakującego enzymu

Kiedy poznano przyczynę lizosomalnych chorób genetycznych (włącznie z mukopolisacharydozą), myślano naturalnie o tym, aby na różne sposoby uzupełnić brakujący enzym: poprzez transfuzję krwi, poprzez przeszczepienie tkanek łożyska, szpiku albo całych organów (np. wątroby). Te próby leczenia nie spełniały pokładanych w nich oczekiwań, ponieważ wprowadzone substancje białkowe (enzymy) traciły bardzo szybko swoją skuteczność lub przeszczepione organy odrzucane byty przez biorcę. Złagodzenie objawów niektórych z tych chorób, ale nie pełne wyleczenie, można osiągnąć poprzez przeszczep szpiku kostnego. Mimo tego, że jest zabieg bardzo dużego ryzyka, bywa stosowany w przypadkach MPS II (choroby Hunter). W przypadku Mukopolisacharydozy typu III (Sanfilippo) i typ IV (Morquio) zabieg ten jest bezskuteczny.

Inną metodą jest tzw. zastępcza terapia enzymatyczna, bezpośrednie podawanie dożylne oczyszczonego enzymu. Metodami inżynierii genetycznej możliwe jest produkowanie na skalę techniczną i odpowiednia modyfikacja enzymów brakujących w niektórych chorobach lizosomalnych. Np. od kilkunastu lat z powodzeniem leczy się enzymatycznie pacjentów z inną chorobą lizosomalną, chorobą Gauchera. Od kilku lat terapię enzymatyczną stosuje się także w przypadkach MPS I, MPS II oraz MPS VI. Metoda ta pozwala na złagodzenie, ale nigdy na całkowite usunięcie skutków choroby. Metoda jest bardzo kosztowna, jak również uciążliwa (co tygodniowy wlew dożylny).

Leczenie objawowe

Ponieważ nie ma jeszcze przyczynowego leczenia Mukopolisacharydoz na pierwszym planie stoją środki zaradcze mogące złagodzić objawy chorobowe oraz ułatwić pielęgnacje chorych.

Dla wszystkich form mukopolisacharydoz zalecane jest aktywne i pasywne leczenie gimnastyką – przez co można wprawdzie odwlec, ale nie uniknąć usztywnienia stawów.

Zabiegi chirurgiczne: Wczesnym objawem mukopolisacharydoz jest przepuklina pępkowa i pachwinowa, obie wymagają zwyczajnie korekty operacyjnej. Polipy błony śluzowej, które powodują ciągle infekcje górnych dróg oddechowych poprzez zagrodzenie przestrzeni nosowo – gardłowej, powinny być usunięte. U młodych pacjentów z mukopolisacharydozą typu IV (Morquio) wskazane jest operacyjne usztywnienie odcinka górnego kręgosłupa szyjnego, aby uniknąć paraliżu zagrażającego życiu. W przepadku innych operacji ortopedycznych należy zwracać uwagę na to, że chorobą dotknięty jest cały system kostny, co wymaga szczególnej ostrożności, i że w przyszłości mogą się pojawić nowe problemy. Zmętnienie rogówki można usunąć poprzez przeszczep, chociaż należy wziąć pod uwagę, że wkrótce po operacji nowo-przeszczepiona rogówka może również mętnieć. Poprawę słuchu uzyskać można tzw. paracentazą (złagodzenie wylewu w uchu środkowym poprzez otwarty bębenek). Przy wszystkich zabiegach operacyjnych należy wziąć pod uwagę, że pacjenci z mukopolisacharydozą mają podwyższone ryzyko związane z narkozą.

Gromadzenie się mukopolisacharydów w jelitach prowadzi często do biegunek, których nie można się pozbyć samą dietą, dlatego uzasadnione jest tytułem próby zastosowanie takich leków, które osłabią ruch jelit.

W późniejszym życiu problemem jest nadmierna pobudliwość i ruchliwość dzieci (szczególnie u pacjentów z chorobą Sanfilippo). Często konieczne jest podawanie leków uspokajających. Trzeba jednakże zwracać uwagę na to, że lekarstwa te u niektórych pacjentów mogą wywołać zupełnie różne, a nawet odwrotne skutki. Dla każdego dziecka musi być wybrane i wypróbowane najbardziej nadające się lekarstwo uspokajające.

W przypadkach drgawek (zmiany w EEG) wykorzystuje się powszechnie stosowane metody objawowego leczenia epilepsji.

Dzieci, u których na pierwszym miejscu są objawy związane z centralnym układem nerwowym, rozwijają w końcowym stadium zachorowania spastyczność, która staje się problemem pielęgnacyjnym (opiekuńczym), lekarstwa mogą zmniejszać spastyczność. Jeśli pacjenci nie mogą samodzielnie żuć ani połykać, muszą być odżywiani przez sondę. Problemy, które pojawiają się w przypadku ciężkiej choroby przewlekłej jaką jest mukopolisacharydoza, wymagają od rodziców nieprzerwanego udziału w opiece nad chorym dzieckiem. Udziału, który potrzebuje wiele siły tak fizycznej jak i psychicznej. Dlatego tak ważne okazuje się, aby rodzice próbowali nie zaniedbywać własnych interesów i zdobyli siły dla tak ważnego zadania. Od lekarzy wymaga się, aby z cierpliwością i dużą zdolnością wczuwania się (z intuicją) pomagali dzieciom znosić lżej ich los.